Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

Содержание инструкции


Тарцева
Тарцева

Названия

 Русское название: Тарцева.
Английское название: Tarceva.


ATX код

 L01XE03 Эрлотиниб.


Фарм Группа

 • Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.


Увеличить Нозологии

 • C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы.
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения.
• C78,0 Вторичное злокачественное новообразование легкого.
• C78,8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения.


Компоненты препарта

Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
эрлотиниб 25 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг
эрлотиниб 100 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг
эрлотиниб 150 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; натрия крахмала гликолят; натрия лаурилсульфат; магния стеарат
оболочка: Опадрай белый (Y-5-7068) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171))

 В блистере 10 шт. ; в пачке картонной 3 блистера.


Описание лекарственной формы

 Таблетки 25 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.
 Таблетки 100 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 100» серого цвета и логотип.
 Таблетки 150 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 150» коричневого цвета и логотип.


Фармакологическое действие

 Фармакологическое действие — противоопухолевое.


Фармакодинамика

 Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.


Фармакокинетика

 Всасывание.
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения Tmax в плазме — 4 Биодоступность эрлотиниба — 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
 Распределение.
Cmax в плазме — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7–8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя Cmin эрлотиниба в плазме — 1,238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации — 41,3 мкг·ч/мл.
Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Cmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме в равновесном состоянии. Сmax в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, Tmax в ткани — 1.
Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) — 95%.
 Метаболизм.
Эрлотиниб метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома Р450, главным образом, при участии фермента CYP3А4, и в меньшей степени, — CYP1А2. Внепеченочный метаболизм посредством изоформы CYP3А4 в кишечнике, изоформы CYP1А1 в легких, изоформы CYP1В1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют {amp}lt; 10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
 Выведение.
Средний клиренс — 4,47 л/ Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T1/2 — 36,2 Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с каловыми массами (90%), почками выводится небольшое количество введенной дозы.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение — у курильщиков.
 Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
 Нарушение функции печени. Эрлотиниб в основном выводится c желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в тч и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.
 Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
 Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно, благодаря индуцированию изоформы CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. AUC0-infinity у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого Cmin составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.
При увеличении дозы эрлотиниба от 150 до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Cmin эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляет 1,22 мкг/мл.


Показания к применению

 Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии;
Первая линия терапии местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.


Противопоказания

 Выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или любому компоненту препарата;
Беременность и кормление грудью.
 С осторожностью:
Нарушение функции печени;
Возраст до 18 лет.


Побочные эффекты

 Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, {amp}lt; 1/10); нечасто (≥1/1000,.
 Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого.
Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют медицинского вмешательства. Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 6 и 1% больных соответственно. Средний период времени до возникновения сыпи — 8 дней, до начала диареи — 12 дней.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
 Со стороны ЖКТ. Анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе.
 Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
 Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.
 Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, сухость кожи, зуд.
 Прочие. Повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).
 В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы.
Наиболее частые нежелательные явления при терапии Тарцевой в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея. Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2% больных. Средний период времени до возникновения сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней.
При комбинации Тарцевы в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозы или прекращение терапии требовались чаще.
Наиболее часто встречающиеся побочные действия:
 Со стороны ЖКТ. Диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
 Со стороны дыхательной системы. Кашель.
 Со стороны нервной системы и психической сферы. Головная боль, невропатия, депрессия.
 Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, алопеция.
 Прочие. Лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.
Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше ( см «Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином»).
 Со стороны ЖКТ. Часто — желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.
 Со стороны гепатобилиарной системы. Часто (очень часто при раке поджелудочной железы) — нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень; редко — гепатит, печеночная недостаточность (в тч с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.
 Со стороны органов зрения. Часто — кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко — изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).
 Со стороны дыхательной системы. Нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легкого и других распространенных сóлидных опухолей) — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.
 Со стороны кожи и ее придатков. Часто — сухость кожи (при раке поджелудочной железы), алопеция (при немелкоклеточном раке легкого). Также наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей: часто — паронихий; нечасто — гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей.
 Прочие. Часто — носовое кровотечение; редко — дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в тч с фатальным исходом).
 Постмаркетинговое наблюдение.
Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.


Взаимодействие

 Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов (CYP3A4, CYP1A2, CYP1A1), а также препаратами, которые метаболизируются посредством этих ферментов.
 Ингибиторы CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и Cmax Тарцевы на 39 и 17% соответственно. Необходимо проявлять осторожность при применении Тарцевы в сочетании с ингибиторами CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы.
 Индукторы CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба в дозе 150 мг на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и Тарцевы медиана AUC эрлотиниба в дозе 450 мг составляет 57,5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. При возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.
В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу Тарцевы до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Применение более высоких доз не изучалось.
 Предшественники субстратов CYP3A4. Предшествующая терапия или одновременный прием Тарцевы не нарушает клиренс предшественников субстратов CYP3A4, таких как мидазолам и эритромицин. Таким образом, значительное влияние Тарцевы на клиренс других субстратов CYP3A4 маловероятно. Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.
 Омепразол. Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме Тарцевы и омепразола, ингибитора протонной помпы, AUC и Cmax Тарцевы снижаются на 46 и 61% соответственно. Тmax и Т1/2 не изменяются. Таким образом, препараты, изменяющие рН в верхних отделах ЖКТ, могут оказывать влияние на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцевы при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции.
 Варфарин, другие производные кумарина. Отмечены повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным введением варфарина. У больных, принимающих варфарин или другие производные кумарина, необходимо регулярно контролировать ПВ или МНО.
 Гемцитабин. Взаимодействие не выявлено.
 Курение. Следует рекомендовать отказ от курения, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%.


Способ применения и дозы

 Внутрь, 1 раз в сутки, не менее чем за час или через два часа после приема пищи.
 Немелкоклеточный рак легкого.
По 150 мг ежедневно, длительно.
 Рак поджелудочной железы.
По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой следует прекратить.
 Особые указания по дозированию.
При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами CYP3А4 может потребоваться изменение дозы Тарцевы.
При необходимости коррекции, дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.
 Нарушение функции печени. Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции. Несмотря на то что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени.
При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии Тарцевой. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
 Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
 Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
 Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг.
Отдаленные результаты по эффективности и безопасности при применении доз, выше рекомендованных, в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.


Передозировка

 Однократные дозы эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.
 Симптомы. При приеме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления — диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.
 Лечение. Симптоматическая терапия, лечение Тарцевой приостанавливают.


Особые указания

 Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными сóлидными опухолями, получавших Тарцеву, ИЗЛ-подобные симптомы, в тч с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота серьезных ИЗЛ-подобных симптомов составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%. Пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у больных с ИЗЛ-подобными симтомами. Перечисленные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцевой. Большинство случаев было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
 Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия Тарцевой должна быть прервана и проведена регидратация. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в тч с фатальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания), Тарцеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.
 Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцевы. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцевы прекращают.
Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2 нед после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.
Не рекомендуется прием Тарцевы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
 Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.


Условия хранения

 При температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.


Срок годности

 4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.


Противопоказания компонентов

Использование препарата Erlotinib при кормлении грудью.

 Категория действия на плод по FDA. D.

Фирмы производители (или дистрибьютеры) препарата

Roche S.p.A., ЗАО «Рош-Москва»

Фармакологические свойства

Согласно инструкции по применению, ингибитор тирозинкиназы быстро абсорбируется при приеме таблеток внутрь. Предельные уровни концентрации активных веществ достигаются в течение 4-4.5 часов. Биодоступность при приеме препарата добровольцами достигала 59% и повышалась в среднем на 2-3% в случае параллельного приема пищи.

Более 95% действующих веществ связываются с белковыми структурами в плазме крови, преимущественно с альбумином и гликопротеином. Незадействованная фракция в максимуме достигает всего 4-5%.

Тарцева расщепляется под влиянием изоферментов CYP3 A4, которые относятся к аппарату цитохрома Р450. Часть антибластомного средства метаболизируется в тонком кишечнике, тканях раковых новообразований и легких. Производные возникают в процессе О-деметилирования действующих веществ. Такие продукты распада обладают выраженной фармакотерапевтической активностью.

Около 90% продуктов распада экскретируются с желчью, остальные 10% с почками. Равновесные уровни действующих компонентов в случае приема 1 раз в день достигаются через неделю интенсивной терапии.

 • Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

 Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Всасывание. Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Время достижения Tmax в плазме — 4 Биодоступность эрлотиниба — 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.  Распределение. Cmax в плазме — 1,995 нг/мл. Равновесная концентрация достигается на 7–8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя Cmin эрлотиниба в плазме — 1,238 нг/мл.

AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации — 41,3 мкг·ч/мл. Кажущийся объем распределения 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63% от Cmax в плазме в равновесном состоянии.

Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме в равновесном состоянии. Сmax в ткани составляет около 73% концентрации препарата в плазме, Tmax в ткани — 1. Связывание с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) — 95%.  Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется печеночными ферментами системы цитохрома Р450, главным образом, при участии фермента CYP3А4, и в меньшей степени, — CYP1А2. Внепеченочный метаболизм посредством изоформы CYP3А4 в кишечнике, изоформы CYP1А1 в легких, изоформы CYP1В1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба.

In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.

Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют {amp}lt; 10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.  Выведение.

Средний клиренс — 4,47 л/ Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Средний T1/2 — 36,2 Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с каловыми массами (90%), почками выводится небольшое количество введенной дозы. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, a его повышение — у курильщиков.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.  Нарушение функции печени. Эрлотиниб в основном выводится c желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в тч и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Нарушение функции почек. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.  Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно, благодаря индуцированию изоформы CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени.

AUC0-infinity у курящих людей составляет 1/3 от AUC0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого Cmin составляет 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1,28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.

Код АТХ L01X E03.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирования фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста / гибели клеток.

EGFR-активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферацийних сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокировки EGFR-опосредованного передачи сигналов в таких положительных мутацию EGFR опухолях, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутировавших домене киназы EGFR.

Фармакокинетика.

Всасывания.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается через 4:00 после перорального приема.

Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата составляет 59%. Экспозиция после перорального приема может повышаться под влиянием пищи.

Распределение.

Эрлотиниб имеет средний кажущийся объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 с немелкоклеточным раком легких [НМКРЛ] и 1 с раком гортани), которые принимали Тарцеву ® в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани эрлотиниб в среднем в концентрации 1185 нг / г ткани.

Это соответствует всего в среднем 63% (диапазон от 5 до 161%) максимальной концентрации в плазме крови в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг / г ткани, соответствует общему среднему значению 113% (диапазон 88-130%) равновесной максимальной устойчивой концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом при участии ферментов CYРЗА4, в меньшей степени — CYP1А2. Вне ее метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирования одного или обоих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одного из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro анализах и на in vivo моделях опухолей.

Вывод.

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом ({amp}gt; 90%), почками — небольшое количество перорально принятой дозы (около 9%). Менее 2% перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Тарцевы ® в виде монотерапии показал, что средний воображаемый клиренс составляет 4,47 л / ч при средней периода полувыведения 36,2 ч.

Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной концентрации в плазме крови составит примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в особых больных.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежности пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрации общего билирубина, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время.

Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения одноразовой дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курильщикам, которые курят в настоящее время.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

Среднее геометрическое максимальной концентрации составляло 1056 нг / мл у лиц, которые не курят, и 689 нг / мл в курильщиков, а среднее соотношение у лиц, которые не курят и у курильщиков — 65,2% (95% ДИ: 44 3 — 95,9; р = 0,031). Среднее геометрическое AUC 0- inf составило 18726 нг ч / мл у лиц, которые не курят и 6718 нг ч / мл в курильщиков, со средним соотношением 35,9% (95% ДИ: 23,7 — 54,3; р {amp}lt;0,0001).

Состав

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит эрлотиниба 100 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг эрлотиниба 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, натрия крахмала (тип А) магния стеарат натрия лаурилсульфат;

пленочная оболочка: опадри белый Y-5-7068 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400).

Противораковый препарат имеет вид двояковыпуклой круглой таблетки, в которой может содержаться 25 мг, 100 или 150 мг действующего вещества. На одной из сторон выгравирован логотип производителя TARCEVA. В состав таблетки входят активные и неактивные компоненты:

  • эрлотиниб;
  • додецилсульфат натрия;
  • молочный сахар;
  • стеарат магния;
  • мелкодисперсный порошок целлюлозы;
  • полимеры этиленгликоля;
  • пищевые добавки Е171 и Е463;
  • белый опадай Y-5-7068;
  • натриевая соль карбоксиметилированного крахмала.

Фасуются таблетки в серебристые контурные упаковки по 10 штук. В белой картонной упаковке содержится 3 блистера с противоопухолевым средством.

Терапевтические свойства

Эрлотиниб высокоспецифичный ингибитор тирозинкиназы трансмембранных рецепторов, ответственных за рост и дифференцировку клеток эпителия. Замедляет внутриклеточное фосфорилирование тирозинкиназных рецепторов типа HER1/EGFR. В связи с этим отмечается экспрессия на поверхности здоровых и мутированных (раковых) клеток.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

В ходе медицинских испытаний было установлено, что препарат Тарцева препятствует окислительному фосфорилированию EGFR, вследствие чего замедляется процесс деления и роста раковых клеток. В случае мутации трансмембранных рецепторов не исключено появление стабильных пролиферативных линий в клетках.

Действующие компоненты сильно влияют на EGFR-зависимые линии в злокачественных тканях, которые и стимулируют мутацию трансмембранных рецепторов. Это обусловлено прочной связью внутриклеточного аппарата с АТФ-объединяющими областями мутированных доменов рецепторов эпидермального фактора роста.

Препарат Тарцева блокирует каскады сигнальных процессов, влекущих за собой разрастание злокачественных тканей. В связи с этим не только снижается пролиферация раковых клеток, но и формируется внутриклеточный путь их гибели.

Противопоказания компонентов

Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
эрлотиниб 25 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 27,32 мг
эрлотиниб 100 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 109,29 мг
эрлотиниб 150 мг
в виде эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; МКЦ; натрия крахмала гликолят; натрия лаурилсульфат; магния стеарат
оболочка: Опадрай белый (Y-5-7068) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171))

 В блистере 10 шт. ; в пачке картонной 3 блистера.

Описание лекарственной формы

Таблетки 25 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета; на поверхности таблетки надпись «TARCEVA 25» оранжевого цвета и логотип.  Таблетки 100 мг. Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, белого или белого с желтоватым оттенком цвета;

Режим дозирования

Препарат Тарцева предназначен для приема внутрь за 1.5 часа до или спустя 2-2.5 часа после еды. Дневная доза назначается врачом на 1 прием, при этом режим дозирования зависит от особенностей течения онкологической болезни:

  • при немелкоклеточной бронхогенной карциноме 150.0 мг в сутки;
  • при злокачественных опухолях в поджелудочной железе до 100 мг в сутки в комбинации с Гемцитабином.

Если в процессе фармакотерапии наблюдается прогрессирование злокачественных новообразований, следует отменить Тарцеву. Чтобы предотвратить осложнения, еще до начала терапии рекомендуется провести аппаратную диагностику с целью обнаружения в трансмембранных рецепторах 19 и 21 экзон мутаций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тарцева метаболизируется в печеночной ткани при помощи изофермента типа CYP3A4, в значительно меньшей степени CYP1A1. Именно поэтому при применении антибластомного средства в сочетании с медикаментами, которые расщепляются при участии упомянутых ферментов, нужно корректировать суточную дозу.

Ингибиторы CYРЗА4 снижают метаболизм активных и неактивных веществ в печени и повышают их уровень в плазме крови. По этой причине рекомендуется уменьшить дневную дозу противоопухолевого средства при параллельном использовании Ципрофлоксацина или Кетоконазола. Несоблюдение рекомендаций чревато появлением токсического синдрома и тяжелыми функциональными нарушениями печени.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

У больных, нуждающихся в применении Тарцевы в сочетании с Рифампицином и другими индукторами CYP3A4, нужно пересмотреть возможность увеличения дозировки до 300.0 мг в сутки. При отсутствии токсических явлений и других побочных реакций в течение 2 недель желательно увеличить дозу до 450.0 мг в день.

Растворимость действующих компонентов медпрепарата зависит от показателей pH желудка. В случае их увеличения Тарцева расщепляется значительно дольше, в связи с чем пиковая концентрация ингибитора протеинкиназы достигается в течение 6 и более часов. При параллельном употреблении Омепразола его предельная концентрация уменьшается в среднем на 46%.

Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным мощным ингибитором CYРЗА4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронирования UGT1A1 in vitro .

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивается на 39%, а максимальная концентрация (C max ) статистически достоверно не менялась. Подобным образом экспозиция (AUC) активных метаболитов увеличивается на 60% и 48% для AUC и C max соответственно.

Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева ® с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно уменьшить.

Предыдущее лечение или одновременное применение препарата Тарцева ® не приводил к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4 / 2С8 паклитаксела при одновременном применении.

В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с лекарственными средствами, являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронирования (например, синдром Жильбера), возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Вне ее метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическом клиренса эрлотиниба. Возможные потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или является их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYРЗА4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба кетоконазол (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привело к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% C max ).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева ® с мощными ингибиторами CYРЗА4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицин, кларитромицин. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Тарцева ® .

Мощные индукторы активности CYРЗА4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%.

При условии одновременного введения рифампицина с однократной дозой 450 мг Тарцева ® средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% таковой после однократного приема Тарцевы ® в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения Тарцева ® и индукторов CYРЗА4.

Пациентам, нуждающимся сопутствующего лечения Тарцева ® и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы препарата Тарцева ® до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе функции почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови ). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Тарцева ® можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности.

Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении препарата Тарцева ® и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении препарата Тарцева ® и статинов может повышаться риск возникновения статининдукованои миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

Эрлотиниб и пациенты, которые курят

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит на данный момент, показали, что курение уменьшает AUC inf , C max и концентрацию эрлотиниба в плазме через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Тарцева ® в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинические последствия снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, однако, вероятно, клинически значимыми.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Тарцева ® и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и / или вывода эрлотиниба.

Последствия такого взаимодействия, в том числе для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо быть осторожными в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Тарцева ® с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (C max ) уменьшались на 46% и 61% соответственно.

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

При этом T max или период полувыведения не менялись. При одновременном применении Тарцева ® с ранитидином (300 мг), антагонистом Н 2 рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (C max ) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы Тарцевы ® при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции.

Однако в тех случаях, когда Тарцева ® предназначалась за 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C max эрлотиниба уменьшались лишь на 15% и 17% соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови.

Итак, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами при применении препарата Тарцева ® эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4:00 до или через 2:00 после приема суточной дозы препарата Тарцева ® . Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом Тарцевы ® препарат следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 10:00 после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC 0-48 на 10,6%, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушения функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может вызывать увеличение концентрации эрлотиниба. После приема эрлотиниба в сочетании с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение C max по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Передозировка

Тарцева (100 мг): инструкция по применению, показания. (Другие названия: Эрлотиниб)

Коррекция дозы препарата требуется пациентам, которые используют медикаменты, влияющие на активность и биосинтез CYP3 A4. Если прием ингибиторов изоферментов был начат во время противоопухолевой фармакотерапии, дозу понемногу снижают до 50 мг в сутки.

С особой осторожностью следует принимать медпрепарат больным при дисфункции печени и фиброзном повреждении паренхиматозной ткани. При тяжелом течении печеночной недостаточности нежелательно употреблять противораковые оральные медикаменты. В случае развития токсического синдрома прием антибластомного средства нужно отменить.

Безвредность Тарцевы у лиц, страдающих дисфункцией почек, не изучена. При учете фармакокинетического профиля действующих компонентов, нужно с осторожностью использовать таблетки при умеренной почечной недостаточности. В случае прогрессирования болезни противоопухолевое средство не используют.

Однократное употребление более 1600 мг медпрепарата в сутки никак не сказывается на самочувствии пациентов. Но при повторном приеме Тарцевы 2 раза сутки в дозировке до 200 мг возникают следующие побочные реакции:

  • увеличение концентрации печеночных трансаминаз;
  • диспепсические явления (рвота, диарея, отрыжка);
  • аллергические реакции кожи (зуд, пустулезная сыпь).

При обострении симптомов прием антибластомного средства приостанавливают до стабилизации состояния пациента.

Однократные дозы эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносятся хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба 2 раза в день в дозе 200 мг уже через несколько дней переносится плохо.  Симптомы. При приеме эрлотиниба в дозе, выше рекомендованной, могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления — диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз.  Лечение. Симптоматическая терапия, лечение Тарцевой приостанавливают.

Побочные эффекты

На фоне регулярного применения Тарцевы у пациентов с бронхогенной карциномой и раком ПЖЖ могут возникать такие побочные реакции:

  • диспепсические явления;
  • дискомфорт в абдоминальной области;
  • частые носовые кровотечения;
  • папулопустулезные высыпания;
  • гиперпигментация кожи;
  • желудочно-кишечные кровотечения;
  • усиленное газообразование в кишечнике;
  • гипербилирубинемия;
  • перфорация роговицы глаза;
  • депрессивный синдром;
  • буллезный дерматит;
  • почечная недостаточность;
  • перфорация стенок в тонком кишечнике;
  • нарушение функций печени;
  • повышение активности маркерных ферментов печени;
  • печеночная недостаточность;
  • сухой кератоконъюнктивит;
  • эпидермальный некролиз.

Согласно инструкции, при приеме противоопухолевого препарата больные могут жаловаться на лихорадку, снижение массы тела, алопецию и хроническую усталость.

Побочные действия распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, {amp}lt; 1/10); нечасто (≥1/1000,.  Монотерапия при немелкоклеточном раке легкого. Наиболее частые нежелательные явления вне зависимости от связи с препаратом: сыпь (75%) и диарея (54%), большинство из которых 1-й и 2-й степени тяжести и не требуют медицинского вмешательства.

Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 6 и 1% больных соответственно. Средний период времени до возникновения сыпи — 8 дней, до начала диареи — 12 дней.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия:  Со стороны ЖКТ. Анорексия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе.  Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.  Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.  Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, сухость кожи, зуд.  Прочие.

Повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона).  В комбинации с гемцитабином при раке поджелудочной железы. Наиболее частые нежелательные явления при терапии Тарцевой в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, независимо от связи с препаратом: повышенная утомляемость, сыпь и диарея.

Сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 5% больных, каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы эрлотиниба у 2% больных. Средний период времени до возникновения сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней. При комбинации Тарцевы в дозе 150 мг и гемцитабина возрастала частота развития класс-специфичных нежелательных реакций, включая сыпь, а коррекция дозы или прекращение терапии требовались чаще.

Наиболее часто встречающиеся побочные действия:  Со стороны ЖКТ. Диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.  Со стороны дыхательной системы. Кашель.  Со стороны нервной системы и психической сферы. Головная боль, невропатия, депрессия.  Со стороны кожи и ее придатков. Сыпь, алопеция.  Прочие. Лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), снижение массы тела.

Побочные действия у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином: очень часто встречающиеся побочные действия представлены выше ( см «Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легкого и при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином»).

Со стороны ЖКТ. Часто — желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС.  Со стороны гепатобилиарной системы. Часто (очень часто при раке поджелудочной железы) — нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), в основном преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень;

редко — гепатит, печеночная недостаточность (в тч с фатальным исходом), предрасполагающими факторами которой были заболевание печени в анамнезе или сопутствующая гепатотоксичная терапия.  Со стороны органов зрения. Часто — кератит, конъюнктивит (встречается при раке поджелудочной железы); очень редко — изъязвление роговицы (как осложнение слизисто-кожного воспаления).

Со стороны дыхательной системы. Нечасто (при терапии немелкоклеточного рака легкого и других распространенных сóлидных опухолей) — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ-подобные симптомы), включая случаи с фатальным исходом.  Со стороны кожи и ее придатков. Часто — сухость кожи (при раке поджелудочной железы), алопеция (при немелкоклеточном раке легкого).

Также наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей: часто — паронихий; нечасто — гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей.  Прочие. Часто — носовое кровотечение; редко — дегидратация, гипокалиемия и почечная недостаточность (в тч с фатальным исходом).  Постмаркетинговое наблюдение. Нечасто наблюдаются несерьезные изменения волос и ногтей, такие как гирсутизм, изменения ресниц/бровей, паронихий, ломкость и расслоение ногтей.

Особые указания

В единичных случаях у пациентов с немелкоклеточной бронхогенной карциномой, получавших лечение неопластическим средством, диагностировали интерстициальные заболевания легких, о чем свидетельствовали ИЗЛ-подобные признаки (одышка, выпоты в плевральную область, дыхательная недостаточность).

Частота возникновения серьезных патологий не превышала 0.8-1%, при этом менее 25% из них сопровождались летальным исходом. У большинства пациентов диагностировали следующие виды патологий:

  • облитерирующий бронхиолит;
  • альвеолит;
  • инфильтрация легочной ткани;
  • интерстициальный пневмонит;
  • лучевой пневмонит.

Упомянутые болезни развивались в течение 1-2 недель после начала таргетной терапии. В 92% случаев причиной тому было предварительное прохождение курса лучевой терапии или паренхиматозные патологии легких в прошлом. В случае возникновения патологических легочных симптомов (лихорадка, спастический кашель, тяжелое дыхание) нужно прекратить лечение до выяснения обстоятельств.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ). У больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими распространенными сóлидными опухолями, получавших Тарцеву, ИЗЛ-подобные симптомы, в тч с фатальным исходом, диагностировались нечасто. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота серьезных ИЗЛ-подобных симптомов составляла 0,8% в каждой группе.

Частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ-подобных симптомов у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%.

Пневмонит, интерстициальная пневмония, лучевой пневмонит, аллергический интерстициальный пневмонит, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрация легких и альвеолит являются наиболее частыми диагнозами у больных с ИЗЛ-подобными симтомами.

Перечисленные явления возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии Тарцевой. Большинство случаев было связано с приемом сопутствующей или ранее проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией.

При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения диагноза ИЗЛ необходимо отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.  Диарея, дегидратация, электролитные нарушения и почечная недостаточность.

При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием терапия Тарцевой должна быть прервана и проведена регидратация. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в тч с фатальным исходом.

Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания), Тарцеву временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию.

У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.  Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с фатальным исходом, редко возникали во время приема Тарцевы. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени.

При развитии тяжелого поражения печени прием Тарцевы прекращают. Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2 нед после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. Не рекомендуется прием Тарцевы пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, не менее чем за час или через два часа после приема пищи.  Немелкоклеточный рак легкого. По 150 мг ежедневно, длительно.  Рак поджелудочной железы. По 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой следует прекратить.

Особые указания по дозированию. При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами CYP3А4 может потребоваться изменение дозы Тарцевы. При необходимости коррекции, дозу рекомендуется уменьшать постепенно на 50 мг.  Нарушение функции печени. Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и билиарной экскреции.

Несмотря на то что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени. При развитии тяжелых нежелательных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии Тарцевой.

Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.  Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.  Детский возраст. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.  Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%.

Лечение препаратом Тарцева ® должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточным раком легких

Перед началом лечения Тарцева ® пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапии, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза Тарцева ® составляет 150 мг 1 раз в сутки в 1:00 до или через 2:00 после еды.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза Тарцева ® составляет 100 мг 1 раз в сутки в 1:00 до или через 2:00 после еды в сочетании с гемцитабином (см. Также инструкцию по применению гемцитабина, показания — рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не являются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Тарцева ® (см. Раздел «Фармакологические»).

При необходимости коррекции дозы, дозу следует снижать поэтапно по 50 мг (см. Раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была примерно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Тарцева ® у пациентов с печеночной недостаточностью.

При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Тарцева ® необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Тарцева ® больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ / СГОТ (аспартатаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаминаз) и АЛТ / СГПТ (аланинаминотрансфераза / сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминазы){amp}gt; 5 × верхней границы нормы (ВМН)) не изучали, поэтому применять препарат Тарцева ® таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза больше верхней границы нормы (ВМН)). Учитывая фармакокинетические данны

Аналоги

Структурными аналогами Тарцевы являются медикаменты, в которых содержится аналогичное действующее вещество Тарлениб, Эрлонат. Заменить антибластомное средство можно и лекарствами, обладающими подобными фармакотерапевтическими свойствами:

  • Винат;
  • Алвотиниб;
  • Иматеро;
  • Эгитинид.

Вышеперечисленные медикаменты обладают цитотоксическим действием по отношению и к здоровым, и к раковым клеткам. Поэтому перед их использованием нужно уточнить у врача дозировку и продолжительность терапии.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицина и рак
Adblock detector