Как лечится острый промиелоцитарный лейкоз и прогнозы жизни

Содержание


Названия

 Название: Острый промиелоцитарный лейкоз у взрослых.


Алгоритм ведения пациента
Алгоритм ведения пациента

Введение

 МКБ 10: C92,4.
Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 2 года).
ID: КР132.
Профессиональные ассоциации.
• Национальное гематологическое общество.


Год актуализации информации

 2017.


Профессиональные ассоциации

 • Национальное гематологическое общество.


Увеличить Список сокращений

 ОМЛ — острые миелоидные лейкозы.
ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз.
ПР — полная ремиссия.
МРБ/МОБ — минимальная резидуальная/остаточная болезнь.
ТКМ — трансплантация костного мозга.
Ауто-ТКМ — трансплантация аутологичного костного мозга.
Алло-ТКМ – трансплантация аллогенного костного мозга.
CD — кластер дифференцировки.
КМ — костный мозг.
ПК — периферическая кровь.
FISH-исследование — исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ.
ВОЗ классификация — классификация Всемирной организации здравоохранения.
ФАБ классификация — классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов.
ATRA — полностью транс-ретиноевая кислота.
АТО — арсеникума триоксид.
ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
ДС — дифференцировочный синдром.
СЗП — свежезамороженная плазма.


Термины и определения

 Полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 х 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 х 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более.
 Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения одного курса индукционной терапии.
 Ранняя смерть. Смерть больного в период индукционной терапии.
 Рецидив ОПЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток.
Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых.
 Цитогенетическая ремиссия. Это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методом FISH не выявляется PML-RARA.
 Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при обнаружении PML-RARA методом FISH на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
 Молекулярная ремиссия. Это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся изомеров PML-RARA (методом ПЦР).
 Молекулярный рецидив. Появление исходно определявшихся изомеров PML-RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.
 Трансплантация костного мозга (ТКМ). Под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови.
 Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).
 Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида).
 Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа.
 Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии.
 Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом (обычно 1-2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, тд; в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.
 Консолидация ремиссии. Вторым этапом терапии ОПЛ является закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта.
 Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.
 Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии. Принципиальным этапом при лечении больных ОПЛ из группы высокого риска. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения — индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.
 Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения индукционной терапии.
Если больной умирает в течение курса химиотерапии (ХТ) и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.
 Ранняя смерть. Смерть больного в период индукционной терапии (1-2 курса). Следует подчеркнуть, что этот критерий является обобщающим для понятия гибели больного в процессе индукционной терапии. Этот критерий как таковой, отсутствует в международных рекомендациях. Он рассматривается, наряду с резистентностью, в категории неудач в лечении и объединяет два понятия: 1) аплазия — смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2) неопределенность эффекта – а) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; б) смерть больного в период проведения курса ХТ; в) смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней и более, у которого в периферической крови не выявляются бластные клетки, но пункция костного мозга не выполнена.


Описание

 Острые промиелоцитарные лейкозы относят к острым миелоидным лейкозов, которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.
ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках острых миелоидных лейкозов с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее, именно этот вариант ОМЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами.
Это обусловлено тем, что именно с острым промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток промиелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты — 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA стала первым, так называемым, «таргетным» препаратом. Применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA; третиноин) революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ.
После появления ATRA, арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка (АТО), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ. И уже не вызывает сомнения тот факт, что острые промиелоцитарные лейкозы могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов.
Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций из США и Великобритании, посвящённых терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ. В 2009 году европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов. Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов с 1997 года, когда ATRA (полностью трансретиноевая кислота) стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ. Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых.
Публикация национальных рекомендаций по лечению такого «коварного» варианта острых миелоидных лейкозов необходима по разным причинам. Во-первых, ОПЛ является редким заболеванием, и большинству пациентов терапия осуществляется в учреждениях с ограниченным опытом лечения этого варианта острых лейкозов. Во-вторых, прекрасные долгосрочные результаты, представленные в литературе, могут породить ложное чувство безопасности и удовлетворенности, что может привести к недооценке важности некоторых аспектов терапии ОПЛ. В- третьих, на некоторые вопросы, связанные с лечением ОПЛ, до сих пор не найдены однозначные ответы, они лишены большой доказательной базы, и следовательно, могут повышать риск принятия ошибочных решений, которые, хотя и соответствуют общей стратегии лечения других видов ОМЛ, неприемлемы при терапии ОПЛ.


Эпидемиология

 Истинная частота возникновения острых промиелоцитарных лейкозов неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносят вместе с другими вариантами острых миелоидных лейкозов. Считается, что острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И, если в 2005 году в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11,930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год.
Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев острых миелоидных лейкозов составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 года и включившего 814 больных из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех острых лейкозов взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета больных детского возраста). Реальных показателей заболеваемости и распространенности острых промиелоцитарных лейкозов в России не существует.
Что касается частоты возникновения ОПЛ у больных различных этнических групп, то эти данные противоречивы. Было опубликовано, что частота встречаемости ОПЛ у больных из Латинской Америки значительно выше, чем у представителей других этнических групп, – 24,3%,. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Следует отметить, что эта первичная информация была подтверждена исследователями из Мексики, Перу и Испании. Подтверждением этому стало и исследование из Исследовательского Ракового Центра М. Д. Андерсона Центра по исследованию Рака, в котором общая частота ОПЛ среди больных, страдающих ОМЛ, составила 9,6%, но среди больных латиноамериканского происхождения – 18,2%, афроамериканцев – 10,3%, белых — 7,7%. В исследовании из Коста-Рики сообщается о 34% случаев ОПЛ из 167 случаев de novo ОМЛ. И хотя существует большой объем информации, свидетельствующий о том, что у потомков испанцев, которые колонизировали Центральную и Южную Америку, вероятность возникновения ОПЛ выше, тем не менее, существуют и скептическая оценка этих данных. Распределение вероятностей возникновения ОПЛ в самой Испании существенно отличается в зависимости от региона. Так, на юге Испании 21,6% случаев ОМЛ были отнесены к ОПЛ, а на севере и в центральной части – 12,5% и 17%, соответственно.


Причины

 В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже — этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимофгранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 мес. До 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза.
Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные бластные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом.

Характерные признаки

Основная этиология рассматриваемой патологии – возникновение кровоизлияний. Обильные выделения могут появиться:

  • на травмированных участках тела;
  • из носового прохода;
  • из полости матки.

При данном процессе наблюдаются умеренные тромбоцитопении.

По мере развития патологии к основному признаку присоединяются второстепенные симптомы:

  • опухолевая интоксикация;
  • увеличение размеров внутренних органов, в частности печени и селезенки;
  • снижение в крови уровня лейкоцитов и тромбоцитов.

Учитывая вышеперечисленные признаки, острый промиелоцитарный лейкоз в медицине условно называют лейкозом замедленного развития.

Методы диагностики

 Манифестация клинических проявлений ОПЛ сопровождается жалобами анемического характера, развитием геморрагического синдрома различной интенсивности и инфекционных осложнений на фоне нейтропении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза, для исключения врожденных аномалий, а также – на наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер). В анамнезе заболевания должны быть описаны все эпизоды инфекционных осложнений, проведенная антибиотическая терапия, данные бактериологических посевов. Необходимо полное описание частоты и потребности в проводимой трансфузионной терапии, осложнения на ее фоне.  При ОПЛ осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. В случае появления папулезных высыпаний на коже рассматривается вопрос о биопсии кожи.

2,3 Лабораторная,.

 Как уже отмечалось, клиническая картина ОПЛ имеет достаточно яркие характеристики, и диагноз этого варианта ОМЛ может быть заподозрен даже до выполнения необходимых лабораторных тестов. При этом в клинической практике можно столкнуться и со случаями ОПЛ, которые протекают не столь драматично, – отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких недель могут наблюдаться по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении. У 80 % больных манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8*109/л). Хотелось бы отметить, что если у больного в момент 2,3,1. Морфологическая оценка бластных клеток. В большинстве случаев диагноз может быть заподозрен при морфологической оценке лейкемических клеток. Бластные клетки при ОПЛ в большинстве прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму, большим количеством палочек Ауэра (классический гипергранулярный вариант ОПЛ). У 15-20% больных в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитохимические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют. Классическим признаком опухолевых клеток ОПЛ является очень выраженная цитохимическая реакция на миелопероксидазу (MPO), липиды, которая выявляется с помощью суданового черного (SBB), и на хлорацетатэстеразу. Иммунофенотипирование бластных клеток. Иммунофенотипирование с использованием многоцветной проточной цитометрии может повысить точность морфологических исследований ОПЛ, но не является ключевым методом 2,3,3. Быстрое генетическое подтверждение диагноза. Поскольку эффективность таргетного 2,3,4. Кариотипирование. Кариотипирование на G-окрашенных метафазах, полученных из образцов костного мозга (КМ) выполняется обычными методами на прямой, 24-часовой и 48-часовой культуре. Несмотря на высокую специфичность, цитогенетический анализ дорог, отнимает много времени, нуждается в метафазах хорошего качества (потери до 20%), и по определению, не в состоянии обнаружить случаи, когда PML / RARA является результатом так называемой криптогенной перестройки (ложно отрицательный результат). Этот метод позволяет обнаруживать дополнительные хромосомные перестройки, но они не имеют существенного прогностического значения при ОПЛ. Также, цитогенетический анализ может быть полезен в тех случаях ОПЛ, когда синтез химерного белка PML/RARA не осуществляется. Стандартная цитогенетика также может способствовать выявлению редких вариантов ОПЛ в том числе с t(11, 17) (q23; q21), t(11, 17) (q13; q21) и t(5, 17) (q35; q21), приводящих к синтезу химерных продуктов PLZF-RARA, NuMA RARA и NPM1-RARA соответственно, а также другим, описанным совсем недавно. FISH (флюоресцентная in situ гибридизация). FISH анализ PML/RARa выполняется с использованием флуоресцентных зондов. Хотя в некоторых случаях образцы периферической крови (ПК) пригодны для исследования (в частности, когда на момент установления диагноза имеется гиперлейкоцитоз), FISH анализ лучше выполнять на образцах КМ. Этот метод высоко специфичен, обладает достаточной чувствительностью, намного дешевле и менее трудоемок, чем кариотипирование. Однако FISH не дает никакой информации об изоформе химерного транскрипта PML/RARA, который необходим для осуществления молекулярного мониторинга минимальной остаточной болезни. Тем не менее, FISH может быть полезен в 2,3,6. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). ОТ-ПЦР анализ PML-RARа проводят на РНК, выделенной из клеток КМ, хотя химерный транскрипт, как правило, легко определяется и в ПК, даже в случаях с лейкопенией. ОТ-ПЦР анализ для выявления химерного продукта PML-RARA был созданы стандартизован в рамках международной кооперации (Biomed-1 Concerted Action). ОТ-ПЦР является «золотым стандартом» для подтверждения диагноза ОПЛ. Помимо своей высокой специфичности и чувствительности, важно, он определяет расположение очки разрыва PML, устанавливая тем самым маркер для следующего мониторинга МОБ. Однако, малое количество РНК (и как следствие – ложноотрицательный результат), контаминация/артефакты (ложноположительный результат), а также относительно длительный период пробоподготовки (около 2 дней) являются основными недостатками этого метода. Кроме того, очень желательно, чтобы детекцию химерных транскриптов и мониторинг образцов проводили в референс-лабораториях с хорошо обученным персоналом и большим опытом. Иммуноокрашивание с помощью анти-PML моноклональных антител. Иммуноокрашивание с помощью анти-PML моноклональных антител на сухих мазках КМ или ПК (при условии наличия бластных клеток) позволяет очень быстро установить диагноз. Этот метод является весьма специфичным при наличии химерного белка PML-RAR. Результат иммунофлуоресцентного анализа может быть получен в течение всего 2х часов. К сожалению, этот тест не применяется в РФ. Все вышеупомянутые методы 2,3,8. Исследования дополнительных молекулярных маркеров. Мутации в гене, кодирующем FMS-подобную тирозинкиназу 3 (FLT3), при ОПЛ наблюдаются чаще, чем при других ОМЛ – у 30-40% больных. Однако, хотя FLT3-мутации ассоциированы с более высоким числом лейкоцитов в момент 2,3,9. Подготовка образцов для молекулярно-генетических исследований и их хранение. FISH. Для FISH необходимо от 3 до 4 мазков КМ и от 3 до 4 мазков ПК, полученных на момент установления диагноза. Образцы могут быть отправлены при комнатной температуре. Мазки, которые не используются немедленно, должны храниться на -20 ¡ C, покрытые алюминиевой бумагой. Для выделения РНК и ОТ-ПЦР, требуется одна пробирка с КМ (2-3 мл) или одна пробирка с ПК (20-30 мл, поскольку часто при ОПЛ регистрируется глубокая лейкопения), содержащая либо цитрат натрия, либо этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Образцы костного мозга или периферической крови должны быть обработаны в течение 24 часов. Выделенные мононуклеарные клетки в гуанидине изотиоцианате могут храниться на -20 ¡C. Для всех исследований предпочтителен костный мозг. Для обычного кариотипирования и FISH исследования, КМ объемом (1-2 мл) должен быть помещен в пробирку с гепарином и отправлен при комнатной температуре. Образцы, обработанные при поступлении в лабораторию в виде осажденных ядер, фиксированных с помощью метанола и уксусной кислоты (3:1), могут храниться при температуре -20 ¡ С. Для подтверждения диагноза ОПЛ и мониторирования в дальнейшем. Самым быстрым методом, подтверждающим диагноз ОПЛ, является метод FISH.

Прогнозировать полное выздоровление больному возможно лишь в том случае, если визит в медицинское учреждение будет своевременным. Не менее важно в дальнейшем строго придерживаться предписаний врача.

После осмотра пациента лечащий доктор задействует определенные методы диагностики, так как по характерным симптомам диагностировать острый промиелоцитарный лейкоз практически нереально.

Точно выявить развивающуюся патологию помогает несколько видов исследований и анализов:

  • анализ крови – как биохимический, так и общий, чтобы доктор удостоверился, в норме ли количество лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов;
  • для того чтобы подтвердить именно это заболевание, то есть отличить острый промиелоцитарный лейкоз от иных патологических проявлений, поражающих кровь, назначается микроскопирование и поточная цитометрия;
  • УЗИ-исследование и рентген помогают узнать, в каком состоянии находятся внутренние органы больного.

Если пациенту назначается химиотерапия, то перед началом лечения ему нужно пройти исследование Эхо и ЭхоКГ.

Лечебная терапия

Острый промиелоцитарный лейкоз, как ранее мы уже отметили, считается очень серьезным заболеванием, поэтому лечебная терапия должна задействоваться как можно быстрее и при участии нескольких медицинских специалистов различного профиля. При назначении лечения принимают ко вниманию как стадию развития недуга, так и общее состояние здоровья пациента. Терапия основывается на следующем:

  1. На начальном этапе больному внутривенно вводится свежезамороженная плазма криопреципитата, а также концентрат, состоящий из тромбоцитов, то есть задействуется методика под названием коагулопатия.
  2. Метод терапии ATRA проводится обязательно при обнаружении первых симптомов недуга, причем до того, как придет цитогенетическое подтверждение диагноза.
  3. Химиотерапия задействуется через 3-4 дня после начала терапии ATRA или ранее, если на это укажут показатели клинических анализов.
  4. После основной терапии доктор назначает поддерживающее медикаментозное лечение продолжительностью в 2 года, основанное на ATRA и химиотерапии.

Если больной плохо переносит лечение ATRA, в терапию вводят сильнодействующее лекарственное средство под названием «триоксид мышьяка».

Медицинский прогноз

По мнению опытных врачей, продолжительность жизни людей, которым диагностировалась анализируемая форма лейкоза, в 68-70% составляет от 10 до 12 лет, причем без рецидивов, если после окончания лечебной терапии больные строго придерживаются предписаний лечащего врача.

К сожалению, без лечебной терапии победить болезнь не получится, ведь, как показывает статистика, продолжительность жизни больного составляет всего лишь несколько дней.

Любая патология, как многим, несомненно, известно, эффективнее и быстрее лечится на первой стадии развития. Поэтому при первых симптомах острого промиелоцитарного лейкоза посетить медицинское учреждение следует как можно быстрее, не забывая при этом, что рассматриваемая патология стремительно развивается внутри человеческого организма.

Критерии качества Уровень достоверности доказательств Уровень убедительности рекомендаций Оценка выполнения
1. Выполнен сбор жалоб, анамнеза (в тч семейного и профессионального), оценка объективного статуса больного (геморрагический синдром), размеры селезенки, наличие периферических и/или внутрибрюшных и внутригрудных лимфоузлов. 1 А Да/Нет
2. Выполнен клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов на анализаторе и по мазку. 1 А Да/Нет
3. Выполнен Биохимический анализ крови. 2 А Да/Нет
4. Выполнена Коагулограмма 2 А Да/Нет
5. Выполнен Анализ крови на ВИЧ, Сифилис. 1 А Да/Нет
6. Выполнен Анализ крови на вирусы гепатита В и С. 1 А Да/Нет
7. Выполнено УЗИ органов брюшной полости. 2 B Да/Нет
12. Выполнена Компьютерная томография органов грудной клетки. 2 А Да/Нет
13 Выполнена Компьютерная томография головы 2 А Да/Нет
14. Выполнена Миелограмма 1 А Да/Нет
15 Выполнено стандартное цитогенетическое исследование бластных клеток костного мозга 1 А Да/Нет
16 Выполнено исследование клеток костного мозга методом FISH на t(15;17) 1 А Да/Нет
17 Выполнено исследование клеток костного мозга методом PCR на bcr 1-3 1 А Да/Нет
18 Выполнен Противоопухолевая химиотерапия 1 А Да/Нет
19 Выполнена Терапия таргетными препаратами 1 А Да/Нет
20 Проведена консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о возможности и целесообразности выполнения ТКМ в случае лечения рецидива ОПЛ 2 А Да/Нет

Список литературы

ОМЛ — острые миелоидные лейкозы. ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз. ПР — полная ремиссия. МРБ/МОБ — минимальная резидуальная/остаточная болезнь. ТКМ — трансплантация костного мозга. Ауто-ТКМ — трансплантация аутологичного костного мозга. Алло-ТКМ – трансплантация аллогенного костного мозга. CD — кластер дифференцировки.

КМ — костный мозг. ПК — периферическая кровь. FISH-исследование — исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ. ВОЗ классификация — классификация Всемирной организации здравоохранения. ФАБ классификация — классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов. ATRA — полностью транс-ретиноевая кислота. АТО — арсеникума триоксид. ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание. ДС — дифференцировочный синдром. СЗП — свежезамороженная плазма.

//wwwnccnorg/professionals/physician_gls/pdf/amlpdf. • Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, Naoe T, Lengfelder E, Büchner T, Döhner H, Burnett AK, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet Blood 2009 Feb 26;113(9):1875-91. • Троицкая В. В.

, Паровичникова Е. Н. , Соколов А. Н. , Кохно А. В. , Махиня С. А. , Галстян Г. М. , Константинова Т. С. , Мазурок Л. А. , Горячок И. Г. , Коробкин А. В. , Любченко М. А. , Латышкевич О. А. , Зверева А. В. , Курцер М. А. , Савченко В. Г. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза на фоне беременности. Тер.

the cure beyond the age Ann Hematol 2015 Feb;94(2):195-200. • Breccia M, Cicconi L, Lo-Coco F. ATRA ATO: has a new standard of care been established in low-risk acute promyelocytic leukaemia? Curr Opin Hematol 2014 Mar;21(2):95-101. • Mantha S, Goldman DA, Devlin SM et al Determinants of fatal bleeding during induction therapy for acute promyelocytic leukemia in the ATRA era Blood 2017 Jan 12.

[Epub ahead of print] pp 1–22. • Mantha S, Tallman MS, Soff GA. What»s new in the pathogenesis of the coagulopathy in acute promyelocytic leukemia? Curr Opin Hematol 2016 Mar;23(2):121-6. • Kwaan HC, Cull EH. The coagulopathy in acute promyelocytic leukaemia—what have we learned in the past twenty years Best Pract Res Clin Haematol 2014 Mar;27(1):11-8.

• Leblebjian H, DeAngelo DJ, Skirvin JA et al Predictive factors for all-trans retinoic acid-related differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemiaLeuk Res 2013 Jul;37(7):747-51. • Rogers JE, Yang D. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia J Oncol Pharm Pract 2012 Mar;18(1):109-14.

Термины и определения

Полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0 х 109/л, при количестве тромбоцитов более или равном 100 х 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста.

Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более.  Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения одного курса индукционной терапии.  Ранняя смерть. Смерть больного в период индукционной терапии.

Как лечится острый промиелоцитарный лейкоз и прогнозы жизни

Рецидив ОПЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5% бластных клеток. Минимальной резидуальной болезнью (МРБ), или минимальной остаточной болезнью (МОБ) называют небольшую популяцию опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 104-6 исследуемых.

Цитогенетическая ремиссия. Это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методом FISH не выявляется PML-RARA.  Цитогенетический рецидив острого лейкоза (ОЛ) констатируется при обнаружении PML-RARA методом FISH на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.  Молекулярная ремиссия.

Это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся изомеров PML-RARA (методом ПЦР).  Молекулярный рецидив. Появление исходно определявшихся изомеров PML-RARA в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Трансплантация костного мозга (ТКМ). Под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, пуповинной (плацентарной) крови.  Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование.

Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).  Безрецидивная выживаемость. При построении кривой безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех больных, у которых была достигнута полная ремиссия.

Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив и смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида).  Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива).

При построении кривой вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только о тех больных, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии.  Индукция ремиссии. Период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом (обычно 1-2 курса).

Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, тд; в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5% опухолевых клеток.  Консолидация ремиссии. Вторым этапом терапии ОПЛ является закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта.

Противорецидивное или поддерживающее лечение. Продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.  Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии. Принципиальным этапом при лечении больных ОПЛ из группы высокого риска.

Этот этап распределяется на все периоды программного лечения — индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.  Резистентная форма ОПЛ по мнению большинства российских экспертов констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения индукционной терапии. Если больной умирает в течение курса химиотерапии (ХТ) и в течение 7 дней после него, определить, резистентная у него форма лейкоза или нет, нельзя, и больных относят к категории неудач в лечении как неопределенный исход.

1) аплазия — смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной пункцией костного мозга; 2) неопределенность эффекта – а) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; б) смерть больного в период проведения курса ХТ;

Описание

Острые промиелоцитарные лейкозы относят к острым миелоидным лейкозов, которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках острых миелоидных лейкозов с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях.

Тем не менее, именно этот вариант ОМЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами. Это обусловлено тем, что именно с острым промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток промиелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты — 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (ATRA), 9-цис-ретиноевой кислоты.

Как лечится острый промиелоцитарный лейкоз и прогнозы жизни

Именно ATRA стала первым, так называемым, «таргетным» препаратом. Применение полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA; третиноин) революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ. После появления ATRA, арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка (АТО), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ.

И уже не вызывает сомнения тот факт, что острые промиелоцитарные лейкозы могут быть излечены даже без применения цитостатических препаратов. Лечение ОПЛ освещается в текстах национальных рекомендаций из США и Великобритании, посвящённых терапии ОМЛ, которые включают лишь некоторые конкретные пункты, касающиеся терапии ОПЛ.

В 2009 году европейская организация LeukemiaNet, объединив международных экспертов, разработала европейские рекомендации по лечению ОПЛ, основанные как на результатах уже проведенных исследований, так и на мнениях ведущих экспертов. Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов с 1997 года, когда ATRA (полностью трансретиноевая кислота) стала основной частью программного лечения ОПЛ, провела несколько проспективных многоцентровых и одноцентровых исследований по лечению ОПЛ.

Опыт российских гематологов и международные публикации стали основой представляемых Национальных рекомендаций по лечению ОПЛ взрослых. Публикация национальных рекомендаций по лечению такого «коварного» варианта острых миелоидных лейкозов необходима по разным причинам. Во-первых, ОПЛ является редким заболеванием, и большинству пациентов терапия осуществляется в учреждениях с ограниченным опытом лечения этого варианта острых лейкозов.

Во-вторых, прекрасные долгосрочные результаты, представленные в литературе, могут породить ложное чувство безопасности и удовлетворенности, что может привести к недооценке важности некоторых аспектов терапии ОПЛ. В- третьих, на некоторые вопросы, связанные с лечением ОПЛ, до сих пор не найдены однозначные ответы, они лишены большой доказательной базы, и следовательно, могут повышать риск принятия ошибочных решений, которые, хотя и соответствуют общей стратегии лечения других видов ОМЛ, неприемлемы при терапии ОПЛ.

Эпидемиология

Истинная частота возникновения острых промиелоцитарных лейкозов неизвестна, поскольку в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносят вместе с другими вариантами острых миелоидных лейкозов. Считается, что острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ. И, если в 2005 году в США предполагаемая частота возникновения ОМЛ оценивалась как 11,930 случаев в год, то вероятная частота диагностики ОПЛ составляет 600-800 случаев в год.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между ОМЛ и ОПЛ, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости.

При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев острых миелоидных лейкозов составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается.

Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 года и включившего 814 больных из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех острых лейкозов взрослых, и медиана возраста составляет 47 лет (без учета больных детского возраста).

Реальных показателей заболеваемости и распространенности острых промиелоцитарных лейкозов в России не существует. Что касается частоты возникновения ОПЛ у больных различных этнических групп, то эти данные противоречивы. Было опубликовано, что частота встречаемости ОПЛ у больных из Латинской Америки значительно выше, чем у представителей других этнических групп, – 24,3%,.

Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Следует отметить, что эта первичная информация была подтверждена исследователями из Мексики, Перу и Испании. Подтверждением этому стало и исследование из Исследовательского Ракового Центра М. Д.

Андерсона Центра по исследованию Рака, в котором общая частота ОПЛ среди больных, страдающих ОМЛ, составила 9,6%, но среди больных латиноамериканского происхождения – 18,2%, афроамериканцев – 10,3%, белых — 7,7%. В исследовании из Коста-Рики сообщается о 34% случаев ОПЛ из 167 случаев de novo ОМЛ. И хотя существует большой объем информации, свидетельствующий о том, что у потомков испанцев, которые колонизировали Центральную и Южную Америку, вероятность возникновения ОПЛ выше, тем не менее, существуют и скептическая оценка этих данных.

Причины

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже — этопозид).

У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимофгранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 мес. До 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза.

Реабилитация и амбулаторное лечение

 Хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Самым важным правилом в лечении острых промиелоцитарных лейкозов является сочетанное применение препаратов полностью транс-ретиноевой кислоты и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или без него. Диагноз ОПЛ — это всегда ургентная ситуация. ATRA назначается всегда и сразу же при малейшем клиническом подозрении на ОПЛ (морфологическая характеристика бластных клеток, геморрагический синдром, низкие показатели протромбина и фибриногена). Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на уровне минимум 30*109/л, оптимально — 50*109/л и выше) и свежезамороженной плазмой/криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса — более 80%). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств. Всем больным, независимо от инициального лейкоцитоза, курс химиотерапии должен быть начат не позднее третьего дня от начала лечения ретиноевой кислотой. Больным с числом лейкоцитов более 10*109/л курс цитостатическими препаратами начинают одномоментно с ATRA. Оптимальным днем начала курса химиотерапии для больных с числом лейкоцитов менее 10*109/л может считаться второй день от начала приема ATRA, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ, и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала. Назначение гидроксимочевины при ОПЛ не показано (увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений). При гиперлейкоцитозе (особенно более 50*109/л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов до 1,5-2 л). Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, на также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром). Лейкаферезы противопоказаны. На фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома, или синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, задержка жидкости). При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах. При ОПЛ необходимо выполнять постоянный мониторинг минимальной остаточной болезни с целью своевременного изменения терапевтического воздействия при развитии молекулярного рецидива. ОПЛ необходимо лечить интенсивно как в период индукции/консолидации, так и продолжать терапию и в постремиссионном периоде в течение минимум двух лет.  Учитывая рекомендации европейского и мирового сообщества, а также собственный опыт по лечению острых миелоидных и промиелоцитарных лейкозов в академических и региональных центрах, хотелось бы подчеркнуть, что лечение больных острыми лейкозами (в частности ОПЛ) должно осуществляться лишь в тех медицинских учреждениях, в которых есть специалисты всех специальностей (многопрофильные клинические больницы, при которых существуют собственные отделения переливания крови или доступна круглосуточная трансфузионная помощь), и охват населения у которых составляет не менее 500 000. Индукционная терапия должна проводиться лишь в тех центрах, в которых число больных ОМЛ в год составляет не менее 5, и в которых выполняется, в том числе, и высокодозная химиотерапия. В соответствии с этими рекомендациями центры, которые проводят лечение 5-10 пациентов с ОМЛ в год, будут сталкиваться не более чем с одним больным ОПЛ каждые 2 года. Хотя это и ограничивает опыт небольших центров в лечении ОПЛ, совершенно ясно, что оптимальный результат зависит от быстрого проведения диагностических процедур, доступа к ATRA и компонентам крови. Это подчеркивает необходимость создания национальных рекомендаций, клинических протоколов, проведения кооперированных исследований с целью повышения клинической настороженности и быстроты действий, которые необходимы для своевременной диагностики ОПЛ и адекватной сопроводительной терапии направленной на снижение летальности в период индукции независимо от величины гематологического центра. Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза. Рекомендации по сопроводительному лечению отражены в таблице 1. Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только являются наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии. По данным испанских исследователей 3% больных ОПЛ погибают вследствие геморрагий до начала лечения. Половина случаев из 5% геморрагических смертей происходит в течение первой недели лечения ATRA. В связи с этим целесообразно рекомендовать начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ. Терапия должна включать свежезамороженную плазму и криопреципитат, трансфузию тромбоцитов для поддержания концентрации фибриногена выше 1,0-1,5 г/л и количества тромбоцитов более 50*109/ л. Мониторинг этих показателей должен выполняться, по крайней мере (!), один раз в день (чаще при необходимости). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия ( {amp}lt; 1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличение протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в периферической крови, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период индукции ремиссии в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может приводить не только к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты других антикоагулянтов или антифибринолитиков спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора VIIa в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения. Как лечится острый промиелоцитарный лейкоз и прогнозы жизни

 Специфическая реабилитация больного с диагнозом острый промиелоцитарный лейкоз не разработана.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицина и рак
Adblock detector