Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ

Этиология и патогенез

На примере ХМЛ впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией. В случае ХМЛ такой характерной аномалией является хромосомная транслокация, которая проявляется присутствием в кариотипе так называемой филадельфийской хромосомы. Эта мутантная хромосома получила своё название по месту работы её первооткрывателей, Питера Ноуелла (Пенсильванский университет) и Дэвида Хангерфорда (Онкологический центр Фокса Чейза), которые впервые описали её в 1960 году в Филадельфии (штат Пенсильвания, США)[1].

При этой транслокации, участки 9-й и 22-йхромосом меняются местами. В результате, фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 образуют единую рамку считывания. Продуктами этого аномального слитого гена могут быть белки с молекулярной массой 210 (p210) или, реже, 185 кДа (p185). Так как в норме белок ABL содержит тирозинкиназныйдомен, продукт мутантного гена также является тирозинкиназой[2][3].

Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из субъединиц клеточного рецептора к интерлейкину 3. Транскрипция гена BCR-ABL происходит непрерывно и не нуждается в активации другими белками. BCR-ABL активирует сигнальный каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям.

Активность BCR-ABL — патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. По мере изучения природы белка BCR-ABL и его тирозинкиназной активности, была разработана таргетная (целевая) терапия, позволяющая специфически ингибировать эту активность. Ингибиторы тирозинкиназ могут способствовать полной ремиссии ХМЛ, что ещё раз подтверждает ведущую роль BCR-ABL в развитии заболевания[3].

Этиология и патогенез соответствуют таковым для всех гематобластозов. В своем развитии болезнь последовательно проходит моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную) стадии. Причем безграничная опухолевая прогрессия развивается преимущественно в гранулоцитарном ростке кроветворения, а иногда (редко) сочетается с увеличенной генерацией мегакариоцитов.

Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ

У большинства больных (95%) в клетках-предшественницах гранулопоэза, в гранулоцитах, моноцитах, а также эритрокариоцитах и мегакариоцитах выявляется аномальная филадельфийская хромосома (Ph-хромосома), несущая реципрокную транслокацию t(9;22). Характерным является ее отсутствие в лимфоцитах.

На примере хронического миелоидного лейкоза впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией. В случае данного заболевания такой характерной аномалией является хромосомная транслокация, которая проявляется присутствием в кариотипе так называемой филадельфийской хромосомы, которая была описана исследователями П.Ноуеллом (Пенсильванский университет) и Д.Хангерфордом (Онкологический центр Фокса Чейза) в 1960 году в Филадельфии (штат Пенсильвания, США).

При этой транслокации, участки 9-й и 22-й хромосом меняются местами. В результате, фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 объединяются в аномальный слитый ген BCR-ABL. Продуктами этого аномального слитого гена могут быть белки с молекулярной массой 210 (p210) или, реже, 185 кДа (p185).

Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из субъединиц клеточного рецептора к интерлейкину 3. Транскрипция гена BCR-ABL происходит непрерывно и не нуждается в активации другими белками. BCR-ABL активирует сигнальный каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям.

Активность BCR-ABL — патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. Продукция BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы играет ключевую роль в лейкозном перерождении клеток. Постоянная высокая тирозинкиназная активность приводит к безудержному размножению клеток, блокированию их запрограммированного старения и гибели, увеличению выхода лейкозных клеток из костного мозга в кровь.

По мере изучения природы белка BCR-ABL и его тирозинкиназной активности, была разработана таргетная (целевая) терапия, позволяющая специфически ингибировать эту активность. Ингибиторы тирозинкиназ могут способствовать полной ремиссии болезни, что ещё раз подтверждает ведущую роль BCR-ABL в развитии заболевания

В отличие от острого миелоидного лейкоза, при хроническом миелоидном лейкозе образуются зрелые белые кровяные клетки и тромбоциты, которые полностью выполняют свои функции. Это важное отличие от острого лейкоза объясняет менее тяжелое начальное течение хронического миелоидного лейкоза.

Непосредственная причина, вызывающая транслокацию BCR-ABL, практически не известна. Влияние каких-либо вредных экологических факторов, наследственности или пищевых веществ на повышение частоты заболевания не выявлено.

У части пациентов причиной такой мутации является воздействие очень высоких доз радиации. Этот эффект наиболее подробно изучен у японцев, переживших ядерную бомбардировку в период Второй мировой войны. У выживших людей после ядерной бомбардировки было выявлено повышение частоты заболевания в 30–50 раз, причем пик заболеваемости отмечался в сроки от 5 до 12 лет после лучевого воздействия. Небольшое повышение риска имеет место также у некоторых пациентов, получивших высокие дозы лучевой терапии для лечения других видов рака.

Предполагается, что в большинстве случаев причиной хронического миелоидного лейкоза может являться внутренняя генетическая нестабильность.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

и фаза

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко — печени.

Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг — единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев — увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант — примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты — около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

— бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,- базофилы менее 20% в периферической крови,- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х109/л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х109/л, несмотря на проводимую терапию,- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

— бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,- экстрамедуллярная пролиферация бластов,- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст — 43,4) 0,0345(размер селезенки — 7,51) 0,188[(число тромбоцитов : 700)2 — 0,563] 0,0887(число бластов в крови — 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 — группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 — группа среднего риска; при индексе более 1,2 — группа высокого риска.

Клиническая картина

Заболевание часто протекает бессимптомно, выявляясь при рутинном клиническом анализе крови. В этом случае ХМЛ следует дифференцировать от лейкемоидной реакции, при которой мазок крови может имееть схожую картину. ХМЛ может проявляться недомоганием, субфебрильной лихорадкой, подагрой, повышенной восприимчивостью к инфекциям, анемией, тромбоцитопенией с кровоточивостью (хотя также может наблюдаться повышенное содержание тромбоцитов). Также отмечается спленомегалия.[2][4]

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ

— морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

— поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе — отсутствии t (9; 22) (q34; q11) — при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР),- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов.

— HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

— трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,- инструментальные методы обследования — ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Стадии ХМЛ

В течении ХМЛ выделяют три фазы на основании клинических характеристик и лабораторных данных. В отсутствие лечения ХМЛ обычно начинается с хронической фазы, в течение нескольких лет прогрессирует в фазу акселерации и, в конечном счёте, завершается бластным кризом. Бластный криз — терминальная фаза ХМЛ, клинически подобная острому лейкозу.

Bcrablmet.jpg

Вовремя начатое медикаментозное лечение, как правило, может остановить прогрессирование болезни по этому пути. Одним из факторов прогресии от хронической фазы к бластному кризу является приобретение новых хромосомных аномалий (в дополнение к филадельфийской хромосоме)[2]. Некоторые пациенты к моменту постановки диагноза могут находиться уже в фазе акселерации или бластного криза[4].

Хроническая фаза

Около 85 % пациентов с ХМЛ к моменту постановки диагноза находятся в хронической фазе. В течение этой фазы клинические проявления обычно отсутствуют или имеются «лёгкие» симптомы, такие как недомогание или чувство переполнения живота. Продолжительность хронической фазы различна и зависит от того, насколько рано было диагностировано заболевание, а также от проведённого лечения. В конечном счёте, при отсутствии эффективного лечения, заболевание переходит в фазу акселерации[4].

Фаза акселерации

Диагностические критерии перехода в фазу акселерации могут различаться: наиболее широко используются критерии, установленные исследователями онкологического центра Андерсона при Техасском университете[5], Сокалом с соавторами[6], а также Всемирной организацией здравоохранения[7][8]. Критерии ВОЗ, вероятно, наиболее широко распространены, и отличают фазу акселлерации по следующим признакам:

  • 10—19 % миелобластов в крови или костном мозге;
  • {amp}gt; 20 % базофилов в крови или костном мозге;
  • {amp}gt; 1 000 000 тромбоцитов в микролитре крови, вне зависимости от терапии;
  • цитогенетическая эволюция с развитием новых аномалий в дополнение к филадельфийской хромосоме;
  • прогрессирование спленомегалии или увеличение числа лейкоцитов, вне зависимости от терапии.

Фаза акселерации предполагается при наличии любого из указанных критериев. Фаза акселерации указывает на прогрессию заболевания и приближение бластного криза[7]

Бластный криз

Бластный криз — финальная стадия развития ХМЛ, протекающая, подобно острому лейкозу, с быстрой прогрессией и непродолжительной выживаемостью[4]. Бластный криз диагностируется на основе одного из следующих признаков у пациента с ХМЛ[9]:

  • {amp}gt;20 % миелобластов или лимфобластов в крови или костном мозге;
  • крупные группы бластов в костном мозге при биопсии;
  • развитие хлоромы (солидного фокуса лейкемии вне костного мозга).

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение

, бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU,

без или в сочетании с

, ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) — иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

— полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR):- тромбоциты ниже 450,0×10%,- лейкоциты ниже 10,0×10%,- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

— полная — 0%,- частичная — 1-35%,- малая — 36-65%,- минимальная — 66-95%.

Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ

— полная — транскрипт не определяется,- большая — 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR). Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

— с целью достижения циторедукции,- при беременности для поддержания гематологического ответа,- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,- при невозможности выполнения алло-ТГСК,- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х109/л переходят на прием поддерживающей дозы — 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х109/л.

Диагностика хронического миелолейкоза. Критерии ХМЛ

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х109/л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой — 1015%. Сочетание препаратов rINF LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

— 1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

— преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет, — невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора, — летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ)или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

— оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal), — определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР, — оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений, — наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

— в педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) — гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет — в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ). Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR — у 18% пациентов.

Примечания

  1. Nowell PC (2007). «Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective». Journal of Clinical Investigation117 (8): 2033–2035. DOI:10.1172/JCI31771. PMID 17671636.
  2. 123Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM (1999). «Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy». Annals of Internal Medicine131 (3): 207–219. PMID 10428738.
  3. 123Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M; European LeukemiaNet (2007). «Chronic myeloid leukaemia». Lancet370 (9584): 342–50. DOI:10.1016/S0140-6736(07)61165-9. PMID 17662883.
  4. 123456Tefferi A (2006). «Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2V617F era». Hematology Am Soc Hematol Educ Program2006: 240–245. DOI:10.1182/asheducation-2006.1.240. PMID 17124067.
  5. Kantarjian H., Dixon D., Keating M., Talpaz M., Walters R., McCredie K., Freireich E. (1988). «Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia». Cancer61 (7): 1441–6. DOI:10.1002/1097-0142(19880401)61:7{amp}lt;1441::AID-CNCR2820610727{amp}gt;3.0.CO;2-C. PMID 3162181.
  6. Sokal J., Baccarani M., Russo D., Tura S. (1988). «Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia». Semin Hematol25 (1): 49–61. PMID 3279515.
  7. 123Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Hanson CA, Barosi G, Verstovsek S, Birgegard G, Mesa R, Reilly JT, Gisslinger H, Vannucchi AM, Cervantes F, Finazzi G, Hoffman R, Gilliland DG, Bloomfield CD, Vardiman JW (2007). «Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert pane». Blood110 (4): 1092–1097. DOI:10.1182/blood-2007-04-083501. PMID 17488875.
  8. Vardiman J., Harris N., Brunning R. (2002). «The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms». Blood100 (7): 2292–302. DOI:10.1182/blood-2002-04-1199. PMID 12239137. Проверено 2007-09-22.
  9. Karbasian Esfahani M, Morris EL, Dutcher JP, Wiernik PH (2006). «Blastic phase of chronic myelogenous leukemia». Current Treatment Options in Oncology7 (3): 189–199. DOI:10.1007/s11864-006-0012-y. PMID 16615875.
  10. Savage DG; Szydlo RM; Goldman JM (1997). «Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period». Br J Haematol96 (1): 111–116. DOI:10.1046/j.1365-2141.1997.d01-1982.x. PMID 9012696.
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицина и рак
Adblock detector